各有关市（区）食品药品监督管理局、有关药品生产企业：
　　为防止刺五加注射剂严重不良事件再次发生，国家食品药品监督管理局做出决定，对全国所有中药注射剂生产工艺和处方再次进行核查。本次核查依照国家食品药品监督管理局《关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知》（国食药监办[2007]504号）要求，以及省局下发的《关于下发〈陕西省注射剂生产工艺和处方核查上报要点及要求〉的通知》（陕食药监安发[2007]217号）和《关于开展小容量注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知》（陕食药监安发[2008]58号）的规定进行，为了做好中药注射剂类药品生产工艺和处方的再核查工作，现将有关要求通知如下：
　　一、各核查组要对照注册审批的工艺和处方进行核查。对在生产的所有品种，都要查清是否有经过审批的工艺和处方，注册审批部门和企业都不能提供完整的批准文件资料，且无同品种可供参照的，应当暂停生产，省局将专题研究解决办法，问题没有解决之前，不能继续生产。对有批准文件资料，但经核查认为存在问题和安全隐患的，也要先暂停生产，专题研究解决。
　　二、各核查组要重点针对中药材及原辅料检验、提取纯化、灭菌工艺验证和灭菌质量控制、成品检验等环节，逐一进行细致的现场核查。主要针对各关键环节的验证工作进行核查，验证不规范、不能达到质量控制要求的，必须停止生产。
　　三、各核查组要对相关问题进行排查分析。对不良反应报告较多或有严重不良反应的品种、对因质量问题发生过市场退货的品种，要高度重视，要求企业必须认真分析问题产生的原因，查找生产环节可能存在的问题，主动进行整改。对同一个品种因质量问题发生两次以上（含两次）市场退货的企业，必须暂停该品种的生产，及时查明原因。
　　四、药品生产企业需要准备的资料。请按照陕食药监安发[2008]58号文件第二条准备。品种目录中仅提供中药注射剂品种。即四份资料（每个品种的国家局批准的工艺和处方、实际生产的工艺和处方、工艺流程图和工艺操作规程），五份表格（设备核查表1〈生产设备、灭菌设备〉，设备核查表2〈制水设备、空气净化设备〉，设备核查表3〈精密检验仪器〉，原辅料核查表，直接接触药品的包装材料和容器核查表）。
　　全部资料准备一式一份，待现场核查后，资料一式两份，电子版一份，由核查组报省局。
　　五、现场检查。省局统一抽调专家组成核查组，对全省17家中药注射剂类药品生产企业的57个品种进行现场核查，内容包括：
　　1．中药材及原辅料的购进入库和检验。检查中药材及原辅料的取样记录、留样记录、检验记录及报告。根据质量标准和检验仪器逐项核对是否全检。核对购货发票与入库记录、库存台帐的数量，核对投料量与出库记录、库存台帐的数量，全部数量必须对应。
　　2．中药材的前处理和提取纯化。严格控制提取过程中的各种参数及提取设备的清洁和环境，除菌过滤的滤材、孔径及参数。过滤时必须进行过滤器完整性测试（起泡点试验）。提取、纯化的溶媒名称、浓度、温度、时间、压力，醇沉的浓度、温度、时间，过滤次数，增溶剂、助溶剂等的名称及浓度。
　　3．灭菌工艺验证和灭菌质量控制。最终灭菌制剂，重点检查灭菌的温度、时间、压力等参数，灭菌时间不得少于规定时间（注意自动打印的时间往往少于规定时间）。大容量注射剂灭菌的F0值必须大于8。灭菌柜验证的热穿透试验、热分布试验、最大量、最小量及生物指示剂验证数据等。对于不能自动显示F0值的灭菌柜或灭菌柜验证资料不全存在隐患的，现场核查不予通过，同时要求企业对灭菌柜进行改造或重新验证。灭菌过程必须严格按照规定进行。
　　4．工艺验证。包括配制到灭菌或除菌过滤的间隔时间、除菌过滤操作环境及无菌药液到分装的运行方式、间隔时间；待灭菌的中间产品滞留时间、污染菌总数的限度规定及验证等。
　　5．成品检验。重点查无菌、热原、细菌内毒素、溶血试验、过敏试验、不溶性微粒检验等。动物检验委托的，要核对每一批成品的原始检验报告，必要时核对成品台帐、销售记录及财务账目，发现任何一点出现问题，现场核查不予通过。
　　6．核查组要按要求认真填写现场核查报告。 二○○八年十一月十三日
附件：中药注射剂类药品工艺处方现场核查报告（略）