陕西省食品药品监督管理局关于开展中药注射剂生产工艺和处方再核查工作的通知
各有关市(区)食品药品监督管理局、有关药品生产企业:
为防止刺五加注射剂严重不良事件再次发生,国家食品药品监督管理局做出决定,对全国所有中药注射剂生产工艺和处方再次进行核查。本次核查依照国家食品药品监督管理局《关于开展注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知》(国食药监办[2007]504号)要求,以及省局下发的《关于下发〈陕西省注射剂生产工艺和处方核查上报要点及要求〉的通知》(陕食药监安发[2007]217号)和《关于开展小容量注射剂类药品生产工艺和处方核查工作的通知》(陕食药监安发[2008]58号)的规定进行,为了做好中药注射剂类药品生产工艺和处方的再核查工作,现将有关要求通知如下:
一、各核查组要对照注册审批的工艺和处方进行核查。对在生产的所有品种,都要查清是否有经过审批的工艺和处方,注册审批部门和企业都不能提供完整的批准文件资料,且无同品种可供参照的,应当暂停生产,省局将专题研究解决办法,问题没有解决之前,不能继续生产。对有批准文件资料,但经核查认为存在问题和安全隐患的,也要先暂停生产,专题研究解决。
二、各核查组要重点针对中药材及原辅料检验、提取纯化、灭菌工艺验证和灭菌质量控制、成品检验等环节,逐一进行细致的现场核查。主要针对各关键环节的验证工作进行核查,验证不规范、不能达到质量控制要求的,必须停止生产。
三、各核查组要对相关问题进行排查分析。对不良反应报告较多或有严重不良反应的品种、对因质量问题发生过市场退货的品种,要高度重视,要求企业必须认真分析问题产生的原因,查找生产环节可能存在的问题,主动进行整改。对同一个品种因质量问题发生两次以上(含两次)市场退货的企业,必须暂停该品种的生产,及时查明原因。
四、药品生产企业需要准备的资料。请按照陕食药监安发[2008]58号文件第二条准备。品种目录中仅提供中药注射剂品种。即四份资料(每个品种的国家局批准的工艺和处方、实际生产的工艺和处方、工艺流程图和工艺操作规程),五份表格(设备核查表1〈生产设备、灭菌设备〉,设备核查表2〈制水设备、空气净化设备〉,设备核查表3〈精密检验仪器〉,原辅料核查表,直接接触药品的包装材料和容器核查表)。
全部资料准备一式一份,待现场核查后,资料一式两份,电子版一份,由核查组报省局。
五、现场检查。省局统一抽调专家组成核查组,对全省17家中药注射剂类药品生产企业的57个品种进行现场核查,内容包括:
1.中药材及原辅料的购进入库和检验。检查中药材及原辅料的取样记录、留样记录、检验记录及报告。根据质量标准和检验仪器逐项核对是否全检。核对购货发票与入库记录、库存台帐的数量,核对投料量与出库记录、库存台帐的数量,全部数量必须对应。
2.中药材的前处理和提取纯化。严格控制提取过程中的各种参数及提取设备的清洁和环境,除菌过滤的滤材、孔径及参数。过滤时必须进行过滤器完整性测试(起泡点试验)。提取、纯化的溶媒名称、浓度、温度、时间、压力,醇沉的浓度、温度、时间,过滤次数,增溶剂、助溶剂等的名称及浓度。
3.灭菌工艺验证和灭菌质量控制。最终灭菌制剂,重点检查灭菌的温度、时间、压力等参数,灭菌时间不得少于规定时间(注意自动打印的时间往往少于规定时间)。大容量注射剂灭菌的F0值必须大于8。灭菌柜验证的热穿透试验、热分布试验、最大量、最小量及生物指示剂验证数据等。对于不能自动显示F0值的灭菌柜或灭菌柜验证资料不全存在隐患的,现场核查不予通过,同时要求企业对灭菌柜进行改造或重新验证。灭菌过程必须严格按照规定进行。
4.工艺验证。包括配制到灭菌或除菌过滤的间隔时间、除菌过滤操作环境及无菌药液到分装的运行方式、间隔时间;待灭菌的中间产品滞留时间、污染菌总数的限度规定及验证等。
5.成品检验。重点查无菌、热原、细菌内毒素、溶血试验、过敏试验、不溶性微粒检验等。动物检验委托的,要核对每一批成品的原始检验报告,必要时核对成品台帐、销售记录及财务账目,发现任何一点出现问题,现场核查不予通过。
6.核查组要按要求认真填写现场核查报告。
二○○八年十一月十三日
附件:中药注射剂类药品工艺处方现场核查报告(略)